Γεννήθηκε το 1782 σε μια σπηλιά κοντά στο Μαυρομάτι Καρδίτσας. Πατέρας του μάλλον ήταν ο Δημήτριος Ίσκος και μητέρα του η Ζωή Ντιμισκή,καλόγρια στο κοντινό μοναστήρι του Αγίου Γεωργίου. Η μητέρα του πέθανε όταν ήταν 8 ετών και πέρασε δύσκολα παιδικά χρόνια. Όταν ήταν ακόμα μικρός αιχμαλωτίστηκε από τους Τούρκους και βρέθηκε στα Ιωάννινα.

Όταν τα σουλτανικά στρατεύματα πολιόρκησαν τον Αλή πασά πολέμησε στο πλευρό του Αλή αλλά και εναντίον του για λίγο χρονικό διάστημα. Στο διάστημα αυτό άρχισαν να εμφανίζονται τα συμπτώματα της φυματίωσης,μιας ασθένειας που τον ταλαιπώρησε σε όλη του τη ζωή.

Το 1819 μυήθηκε στη Φιλική Εταιρία και το 1820 προσπάθησε να υποκινήσει επανάσταση στην περιοχή της Βόνιτσας χωρίς όμως επιτυχία. Τον Δεκέμβριο του 1821 ανέλαβε καπετάνιος στην περιοχή των Αγράφων.

Τον Ιανουάριο του 1823 επικεφαλής 1.000 ανδρών συγκρούστηκε με τον Ομέρ Βρυώνη στον Άγιο Βλάση Ευρυτανίας. Το 1824 κατηγορήθηκε από το Μαυροκορδάτο ότι ερχόταν σε μυστικές συνεννοήσεις με τους Τούρκους με αντάλλαγμα το αρματολίκι των Αγράφωνκαι κηρύχθηκε ένοχος εσχάτης προδοσίας,στερούμενος τα αξιώματά του.Μετά από πολλές προσπάθειες και γράμματα που έστειλε στην κυβέρνηση στο Ναύπλιο αποκαταστάθηκε και ανέλαβε την διοίκηση του στρατοπέδου της Άμφισσας.

Πήρε μέρος στον δεύτερο εμφύλιο στο πλευρό των κυβερνητικών.

Το 1825 επιτέθηκε στο Κιουταχή που πολιορκούσε το Μεσολόγγι. Μετά τη πτώση του Μεσολογγίου διορίζεται αρχιστράτηγος της Στερεάς και εγκαθιστά το στρατόπεδο του στην Ελευσίνα. Ακολούθησαν οι μάχες στα Δόμβραινα,το Δίστομο αλλά και στην Αράχωβα εναντίον του Κεχαγιάμπεη όπου οι Τούρκοι υπέστησαν πανωλεθρία,χάνοντας 2.000 άνδρες. Αφού κατάφερε να εξαλείψει τον κίνδυνο του Ομέρ πασά της Εύβοιας, τον Απρίλιο του 1827 κινήθηκε για την απελευθέρωση της Αθήνας από τον Κιουταχή. Σε βοήθειά του έσπευσαν στρατεύματα από την Πελοπόννησο και αρκετοί φιλέλληνες. Σε αυτό το σημείο η κυβέρνηση έκανε το ολέθριο λάθος να δεχτεί το σχέδιο επίθεσης του στρατηγού Τζώρτζ για κατά μέτωπο επίθεση κι όχι αυτό του Καραΐσκάκη που επέμενε σε αποκλεισμό των Τούρκων ώστε να αναγκαστούν σε παράδοση.

Η επίθεση τελικά ορίστηκε στις 23 Απριλίου του 1827. Την προηγούμενη μέρα ο Καραϊσκάκης βρισκόταν στην σκηνή του άρρωστος όταν πληροφορήθηκε ότι διεξάγονταν κάποιες μάχες στην περιοχή του Φαλήρου. Φοβούμενος για την απρογραμμάτιστη εξέλιξη πήγε στο σημείο με σκοπό να την σταματήσει. Εκεί δέχτηκε μια σφαίρα και μεταφέρθηκε στο πλοίο του Τζώρτζ όπου και ξεψύχησε την άλλη μέρα το 1827.

Πριν πεθάνει υπαγόρευσε την διαθήκη του αφήνοντας τα όπλα του στους συναγωνιστές και την κληρονομιά του,τις δυο κόρες του στη φύλαξη του κράτους και γυρίζοντας στους παριστάμενους οπλαρχηγούς (σύμφωνα με τον Μακρυγιάννη) είπε «εγω πεθαίνω αλλά να είστε μονοιασμένοι να βαστήξετε την πατρίδα» Τάφηκε με τιμές στην Σαλαμίνα όπου ακόμα και σήμερα στην εκκλησία του Αγ.Γεωργίου (που είναι και η μοναδική σε όλη την Ελλάδα) υπάρχει τοιχογραφία ανάμεσα στους Αγίους ο ηρωικός οπλαρχηγός.

Υ.Γ. Ένα ανέκδοτο με τον Γεώργιο Καρα’ι’σκάκη άκρως διδακτικό

«Μια φορά πλησίασε τον Καραϊσκάκη ένα από τα παλικάρια του,

που ήρθε για πρώτη φορά να πολεμήσει και τρομαγμένο τού είπε:

– Στρατηγέ, τα πράγματα άρχισαν να ‘ναι πολύ δύσκολα.

– Γιατί μωρέ; τον ρώτησε ο στρατηγός.

– Να, οι Τούρκοι έφτασαν πολύ κοντά μας.

Και ο Καραϊσκάκης με χαμόγελο τού είπε:

– Μα κι εμείς τώρα είμαστε πολύ, πάρα πολύ.